La sua sorgente si trova in Piemonte in provincia di Cuneo sulle Alpi Cozie e precisamente in Località Pian del Re (comune di Crissolo) ai piedi del Monviso (3.841 m), sotto un grosso masso riportante la targa che ne indica l'origine. Arricchendosi notevolmente dell'apporto di altre innumerevoli sorgenti (non è errato affermare che "il Monviso stesso è la sorgente del Po"), prende a scorrere impetuoso nell'omonima valle.
Da qui sbocca in pianura dopo appena una ventina di km lambendo i territori della città di Saluzzo. In questo tratto vari affluenti arricchiscono la portata del fiume che entra in breve nella provincia di Torino attraversandone lo stesso capoluogo. A Torino il fiume, nonostante abbia percorso solo un centinaio di km dalle sorgenti, è già un corso d'acqua notevole con un letto ampio 200 m e una portata media già prossima ai 100 m³/s.
Con andamento verso est, costeggia poi le estreme propaggini del Monferrato giungendo nella piana Vercellese dove si arricchisce dell'apporto di importanti affluenti come la Dora Baltea e la Sesia. Piegando con corso verso sud, continua poi a lambire in sponda destra ilMonferrato in provincia di Alessandria, bagnando le città di Casale Monferrato e Valenza (Italia). Qui funge anche da confine regionale traPiemonte e Lombardia cominciando ad assumere dimensioni maestose.
Presso Bassignana, il fiume punta definitivamente verso est per merito anche della forte spinta del Tanaro, suo principale tributario di destra. Dopo questa confluenza il Po, ormai possente nella portata (oltre 500 m³/s), entra in territorio lombardo scorrendo in provincia di Pavia. Pochi km a sud del capoluogo pavese il fiume riceve il contributo essenziale del Ticino, suo principale tributario per volume d'acque, diventando così navigabile (grazie alla sua portata ora di oltre 900 m³/s) anche da grosse imbarcazioni sino alla foce.
Dopo questa confluenza il fiume prende a scorrere per parecchi km nella zona di confine tra Lombardia e Emilia-Romagna, bagnando città importanti come Piacenza e Cremona, scorrendo all'interno della provincia di Mantova, ricevendo contributi notevoli dagli affluenti alpini Adda,Oglio e Mincio e moltissimi altri fiumi minori provenienti dall'Appennino che ne accrescono la portata ad oltre 1.500 m³/s.
Giunto infine nella zona di Ferrara il fiume scorre "pensile" sul confine tra Veneto (provincia di Rovigo) ed Emilia-Romagna, nella regione storica del Polesine.
Qui il fiume inizia il suo ampio delta (380 km²), dividendosi in 5 rami principali (Po di Maestra, Po della Pila, Po delle Tolle, Po di Gnocca e Po di Goro) e 14 bocche; un ulteriore ramo secondario (il Po di Volano) che attraversa la città di Ferrara, è ora inattivo. Il grande fiume sfocia quindi nel Mare Adriatico, attraversando territori appartenenti ai Comuni di Ariano nel Polesine, Goro, Porto Tolle, Taglio di Po e Porto Viro.
Il delta del Po, per la sua grande valenza ambientale, è stato dichiarato patrimonio dell'umanità dall'UNESCO.
Nel suo corso in pianura il Po si divide spesso in diversi rami formando diverse isole fluviali, la più grande delle quali (escludendo quelle presenti alla foce) è l'Isola Serafini, situata nei pressi della foce dell'Adda a Castelnuovo Bocca d'Adda, ma estesa circa 10 km² all'interno del comune di Monticelli d'Ongina.
Complessivamente il Po attraversa (dalla sorgente alla foce) 13 province: Cuneo, Torino, Vercelli e Alessandria (regione Piemonte), Pavia, Lodi, Cremona e Mantova (regione Lombardia), Piacenza, Parma, Reggio Emilia e Ferrara (regione Emilia-Romagna) e Rovigo (regione Veneto). Sono 183 i comuni rivieraschi (che toccano le sponde del fiume) appartenenti alle 13 province rivierasche del Po.
In linea generale, nella navigazione fluviale vanno osservate le seguenti regole:
• la mano da tenere e la destra; nell'incontro tra due natanti in passi stretti, ha la precedenza quello con
corrente in poppa;
• l'uso dell'ancora (pericolosa per gli altri natanti) e consentita solo in caso di emergenza e al di fuori
delle rotte di allineamento;
• è d'obbligo, di notte, un proiettore orientabile per l'individuazione della segnaletica e per l'attracco,
il quale, va effettuato sempre contro corrente*.
*Per la migliore manovrabilità in controcorrente, ogni manovra eseguita a favore di corrente rappresenterebbe non solo un grossolano errore, ma anche il fallimento della manovra medesima.
Ogni imbarcazione a motore, in prossimità di un gomito del canale che limiti la visibilità, deve mettere un suono lungo; uguale segnale di risposta della nave a motore che si trovi nella parte opposta.
Per navigare in sicurezza sul fiume Po occorre seguire determinati tragitti d'allineamento, dirigendo la prora verso la segnaletica (sotto raffigurata) predisposta lungo la sponda; si tratta di quattro segnali di sponda con significato di chiamata, rimando, chiamata e rimando, prosecuzione nonché di due segnali in alveo, come si vedono nell'immagine.
Navigazione in bassi fondali
